近日，《Nature》杂志子刊《Nature Biotechnology》公布了生物医药领域2023年十大热点事件，其中，GLP-1药物在减肥方面的突破和人工智能颠覆蛋白设计的进展位列第一、第二，GhatGPT影响新药研发、DNA书写技术加持人工合成基因组、非病毒载体助力攻克基因疗法挑战等也位列其中。

1. GLP-1受体激动剂引领新一代减肥药物开发

诺和诺德的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和礼来的GIP/GLP-1受体双重激动剂Tirzepatide在安全有效减肥方面获得了突破，让接受治疗的患者体重可以减少20%以上。减肥药物也成为今年新药开发的热点领域之一。

司美格鲁肽和Tirzepatide之外，目前已经有至少70款减肥药物和疗法进入临床开发阶段，其中大多数通过模拟体内激素的作用机制来实现减肥效果。主要研发方向包括同时抑制多条激素信号通路疗法，以及开发口服疗法以提高患者用药的依从性和便捷性。

此外，多款在研疗法探索全新的减肥作用机制，其中不少疗法旨在减肥的同时保存肌肉组织，它们聚焦的靶点包括激活素受体和肌肉生长抑制素信号通路、线粒体解偶联通路、雄激素受体等，其中多款疗法已经进入临床研究阶段。

2. 人工智能不断颠覆蛋白设计规则

在2021年AlphaFold精准解析蛋白质三维结构获得突破之后，过去两年里，人工智能和机器学习在颠覆已有蛋白设计规则、创造全新分子方面屡获突破。

今年初在《Nature Biotechnology》上发表的一项研究显示，利用ChatGPT背后的大型语言模型，学习蛋白结构和生物学的“语言”，开发出的ProGen模型能够生成与大自然中的溶菌酶活性相似但是氨基酸序列迥异的全新蛋白。

蛋白设计领域先驱、华盛顿大学David Baker教授团队在多家顶尖学术期刊上连续发表论文，揭示了利用人工智能设计蛋白复合体，靶向“不可成药”的基因靶点的全新策略。

华盛顿大学蛋白设计研究所首席战略及运营官Lance Stewart博士也表示，在人工智能的协助下，未来谈及“不可成药性”，不仅是指开发针对“不可成药”靶点的药物，还包括开发筛选这些药物所用的工具。“现在的新技术让我们有能力去挑战任何类型的靶点，这是当下生物医药产业的幸运。”Lance Stewart说。

3. 靶向RNA的小分子药物未来可期

人类基因组编码20万种不同的RNA。如果能够利用小分子药物靶向RNA，将大幅度扩展可以靶向的靶点范围。

靶向RNA的小分子药物开发已经取得过成功，比如PTC Therapeutics公司和罗氏联合开发的RNA剪接调节剂Evrysdi已经获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，成为脊髓性肌萎缩症（SMA）的首款口服疗法。

靶向RNA剪接过程之外，多家新锐公司也在探索其它靶向RNA的小分子药物开发策略。

比如，Remix公司正在设计靶向RNA加工过程的药物，以调控mRNA序列产生的过程。该公司设计的口服小分子药物，可以达到选择性降解RNA，通过增强RNA水平提高蛋白表达，诱导外显子跳跃等功能。

Arrakis公司已经在解析RNA三维结构，在发现可以与小分子药物结合的口袋方面取得了长足进步。该公司首席执行官Michael Gilman博士表示，公司的技术平台可能产生几十甚至上百个靶向RNA的小分子药物。

4. ChatGPT改变生物医药领域创新生态

ChatGPT和生成式人工智能（Generative AI）的飞速进步被比尔?盖茨称为40年来最具革命性的技术。在生物医药领域，科学家们已经在探索利用它们改良新药开发的多种方式。

比如，科研人员利用人工智能，可以帮助搜索科学论文，不但能够找到文献，还能“一键划重点”，并且与其它文献进行比较，大幅度提高从科学文献中获得信息的速度。ChatGPT背后的大型语言模型不但能够对人类语言进行分析，还可以用于解读基因组的DNA序列，提高从海量基因组序列中获得洞见的速度。

基于大型语言模型的人工智能系统已经被用于学习蛋白质中氨基酸顺序与蛋白结构和功能之间的关系，助力人工设计全新的蛋白质。

5. DNA书写技术加持人工合成基因组

合成生物学（synthetic biology）的基础是人工合成DNA序列。随着科研人员在合成染色体的长度DNA，乃至从头人工合成基因组方面的不断突破，科学家们需要更快速、准确、成本更低的DNA合成方法。

近年来，DNA合成技术已经出现重大转变，多家公司开始提供酶介导的DNA合成。与传统化学合成相比，酶介导的DNA合成可以生产高度复杂的序列，并且避免化学合成中需要使用的有毒化合物。

目前，多家新锐公司的目标是制造一款能够在科学家实验室使用的台式DNA合成仪。未来它们可能为科学家们提供快速、独立和便于使用的DNA合成服务。

6. 非病毒载体助力攻克基因疗法挑战

基因疗法已经在治愈某些难治性疾病方面取得了长足进步。目前，基于病毒的载体是递送基因疗法的主要方式，然而它们在大规模生产、载荷大小、组织特异性递送等方面面临挑战。

多家公司正在探索利用不同的非病毒载体递送基因疗法。比如，Recode Therapeutics和Generation Bio公司均通过在脂质纳米颗粒（LNP）配方中加入独特的脂质分子，设计出可向特定组织递送基因疗法的LNP载体。Recode Therapeutics今年完成2.6亿美元B轮融资；而Generation Bio与Moderna已达成研发合作，扩展非病毒基因疗法管线的开发。

不少公司还在探索LNP以外的非病毒载体。比如基因编辑先驱张锋教授创建的Aera Therapeutics公司，利用名为PEG10的人体蛋白递送RNA、DNA以及基因编辑系统。PEG10能够自动组装成为像病毒衣壳一样的结构，与病毒载体相比，这种载体具有更低的免疫原性，有望降低基因疗法的毒副作用。Aera Therapeutics公司今年完成了1.93亿美元的A轮和B轮融资。

此外，具有低免疫原性的非病毒载体提供了重复给药的选择，也给基因疗法的开发提供了一条新路。与以往将最大耐受剂量的基因疗法一次性输注给患者不同，新的开发策略可根据每位患者的情况，定制耐受良好剂量下的治疗方案，通过多次给药达到同样的治疗效果。

7. RNA编辑迎来发展里程碑

今年9月，Wave Life Sciences公司宣布递交其RNA编辑疗法WVE-006的首个临床试验申请，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。据称，WVE-006是首个进入临床开发的RNA编辑疗法。

RNA编辑通过改变RNA序列中的碱基，可以修正导致疾病的突变，调节基因表达水平或者改变蛋白-蛋白相互作用。与基于CRISPR-Cas的DNA编辑相比，RNA编辑不会永久改变DNA序列，因此避免了潜在基因组毒性。而且RNA编辑利用的蛋白酶在人体细胞中已经存在，不需要引入可能具有免疫原性的外源性蛋白。

多家大型药企也已经在RNA编辑领域布局。如GSK与Wave公司已经达成33亿美元的研发合作；礼来与ProQR Therapeutics公司达成合作，针对肝脏和神经系统遗传性疾病开发RNA编辑疗法；罗氏则与Shape Therapeutics公司达成合作，剑指阿尔茨海默病、帕金森病和某些罕见疾病。

8. 安全甜味剂比糖甜3000倍

糖分的过度摄入是全球肥胖症和代谢性疾病流行的原因之一。Amai Proteins公司解决这一挑战的策略是用一种可以用酵母生产的蛋白代替糖。这种称为莫内林（monellin）的蛋白结合的甜味受体与糖结合的受体相同，它的甜度是糖的3000倍。该公司的目标是使用这种蛋白取代高达70%的添加糖，在降低健康风险的同时不改变人们的口感。

Amai Proteins公司通过对莫内林的蛋白工程改造，让它更为稳定，并且容易通过酵母发酵来生产。该公司的检测发现这种甜味剂可以将巧克力中添加的糖减少50%，并且不会影响口感。这种甜味剂不大可能与肠道微生物组产生相互作用，并且由于它会被消化成为氨基酸，不会激活胰岛素的释放。

9. 新治疗模式推动生物制品崛起

在2022年，FDA对生物制品的上市批准数量超过对小分子药物的上市批准，成为生物制品崛起的标志性里程碑。

生物制品批准数量的提升得益于多个因素，包括生物制品被用于和小分子药物联用治疗多种疾病等。与此同时，生物制品的发展已经超越简单的单克隆抗体、多肽和蛋白酶。新的治疗模式包括双特异性抗体/蛋白、抗体偶联药物、细胞和基因疗法。在2022年获批的生物制品中，这些新的疗法约占近50%。

10. 点击化学开辟新的药物递送模式

在点击化学（Click Chemistry）和生物正交化学（Bioorthogonal Chemistry）领域开展研究的先驱科学家们在2022年摘得诺贝尔化学奖的桂冠。基于这些化学反应方式的在研疗法正得到越来越多的关注。今年10月，Shasqi公司宣布与强生企业创新（Johnson & Johnson Enterprise Innovation）扩展研发合作，利用其基于点击化学的平台技术开发创新癌症疗法。

点击化学能够将两个互补的分子通过化学反应像拼“乐高”玩具一样拼接在一起，由于这些分子只会跟特定的互补分子产生化学反应，它们可以在生物环境中进行化学反应而不影响到周围的其它分子。为了将点击化学引入治疗或诊断药物，研发人员可以用携带点击化学基团的分子标记患者的细胞或组织，然后注射携带互补点击化学基团的药物或成像试剂。当两个点击分子结合在一起时，可以确保有效载荷只递送到目标组织或细胞。

Shasqi公司的在研疗法SQ3370在治疗实体瘤患者的Ⅰ期临床试验中表现出良好的安全性，并且可以在肿瘤位点特异性激活抗癌前药SQP33，目前SQ3370正在Ⅱ期临床试验中接受检验。2022年诺贝尔化学奖得主之一、斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授表示，点击化学已经在生物医药产业中得到广泛的应用，而Shasqi公司的研究证明了点击化学可以在人类患者体内安全进行，是重要的里程碑。（药明康德内容团队供稿）